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      产经报道丨BTK抑制剂“霸主”地位争夺,“头对头”正面挑战不可回避

      本文来源于财经网 2021-05-03 16:39:00
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      段静远/文

      日前,百济神州宣布BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗成年复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血?。–LL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的头对头全球3期临床试验中期分析取得积极结果。

      截止目前,全球范围内共有5个BTK抑制剂获批,1个已提交NDA申请,33个处于临床阶段,更多处于临床前和药物发现阶段,而从已获批的临床适应症以及临床在研适应症布局来看,已上市BTK抑制剂的市场布局重心都是血液肿瘤领域,且适应症多有重叠,据业内人士介绍,“在肿瘤领域,目前来看惰性淋巴瘤是BTK抑制剂最有效的地方。”而在研适应症还在自身免疫性疾病领域进行探索。不仅如此,除了单药外,很重要的一点还在于如何联合用药,包括与CD20抗体、BCL-2抑制剂等的联用。

      伊布替尼作为全球首个BTK抑制剂,由美国Pharmacyclics(艾伯维的子公司)和美国强生共同研发,2013年在美国获批,2020年更是创下全球销售额94.42亿美元的成绩。如果想要撼动伊布替尼的“霸主地位”,需要具备显著更优的药物性质和治疗效果,探索更多的适应症,拥有实力雄厚的商业化团队才有可能实现。

      要想证明“更优”,已经不能单纯拿出使用安慰剂作为对照的试验数据,“头对头”的直面挑战无法回避,伊布替尼自然成为近年来各家BTK抑制剂“挑战”的目标。事实上,几年前百济神州的泽布替尼就曾在华氏巨球蛋白血症方面挑战过伊布替尼。虽然泽布替尼试验组获得更高的完全缓解与深度缓解率,但未能达到统计学上的显著性,而实验数据证明泽布替尼在安全性和耐受性上较伊布替尼有所改善。日前公布的CLL/SLL头对头3期研究中期分析结果则是泽布替尼在又一适应症方面发起的挑战。

      事实上,不仅是百济神州,阿斯利康、礼来等也都走上“擂台”,发起挑战。在BTK抑制剂用于既往接受过治疗的CLL领域,阿斯利康也发起了对伊布替尼的挑战,且于年初公布了研究结果。而礼来在去年底展开针对复发性难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的Ⅲ期头对头临床比较研究,发起“一对三”挑战,值得玩味的是,正在开展对伊布替尼在多项适应症领域挑战的泽布替尼和阿卡替尼,也在此次礼来发起的挑战中成为被挑战的一方。

      药物的临床研发在不断继续,挑战与被挑战正在动态转换和进行,临床医学始终期待更优药物的研发和出现。

      单药适应症多有重叠,联合用药各有布局

      由于BTK小分子抑制剂特异性良好,在治疗B细胞恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病中优势明显,BTK抑制剂也因此成为了血液肿瘤市场前景最好的药物。近年来,BTK靶点已成为治疗恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点。

      信息显示,BTK抑制剂全球市场规模在2014年仅有约1亿美元,来自伊布替尼,而近几年BTK抑制剂市场增速远超预期,此前据Frost& Sullivan(弗若斯特沙利文)预测2018年和2019年BTK抑制剂全球市场规模分别为42亿美元和53亿美元,然而仅伊布替尼的销售额就在2018年超过了60亿,2019年超过了80亿,2020年更是创下全球销售额94.42亿美元的成绩。随着适应症拓展、患者渗透率提升及中国等新兴市场的快速发展,有预测认为这一市场将在2024年超过百亿美元,2030年达到178亿美元,预计2017-2022年的复合增长率为23.9%。

      截至目前,全球共有5款BTK抑制剂获批上市,分别为艾伯维和强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德和小野制药的tirabrutinib,以及诺诚健华的奥布替尼,其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已经在中国获批上市。百济神州的泽布替尼是于2019年1月成为首个获得美国FDA突破性疗法认定的国产创新药,11月成为首个被FDA批准上市的中国本土自主研发抗癌新药,用于治疗既往接受过至少一项疗法的MCL患者;2020年6月在泽布替尼在中国获批,用于治疗既往至少接受过一种治疗的MCL、CLL/SLL患者。

      BTK是近年来热门的研究靶点,虽然目前获批的药物还不多,但是进入临床3期试验的药物已有一些,且处于临床二期和一期试验的药物非常多。截止目前,除上述5个已上市的BTK抑制剂,全球范围内还有1个BTK抑制剂提交NDA申请,33个处于临床阶段,更多处于临床前和药物发现阶段。

      从已获批的临床适应症以及临床在研适应症布局来看,已上市BTK抑制剂的市场布局重心都是血液肿瘤领域,且适应症多有重叠,多集中在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞样淋巴瘤等。据百济神州全球研发负责人汪来介绍,“在肿瘤领域,目前来看惰性淋巴瘤是BTK抑制剂最有效的地方。”

      而在研适应症在血液肿瘤之外,也在红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等自身免疫性疾病领域加快探索。由于自身免疫疾病患者正常组织的破坏主要由于浆细胞的大量产生和自身抗体的沉积导致。BTK 抑制剂能够有效抑制 B 细胞的活化和自身反应性浆细胞的产生,缓解自身抗体对正常组织的破坏,所以在研的 BTK 抑制剂十分注重自身免疫适应症的开发。

      据汪来介绍,除了单药外,很重要的一点就在于如何做联合用药,包括和CD20抗体、BCL-2抑制剂等的联用。“单药方面正在比拼谁家的BTK抑制剂会是Best in class,而在联合用药方面各家也有自己布局的思路。”

      东吴证券在研究报告中指出,可以预见BTK抑制剂未来一定会面临极大的市场竞争,新近获批的药物因为其更优秀的选择性,会逐渐占领市场,有望与伊布替尼一较高下。而后续的药物在争夺相应的肿瘤市场中已有一定难度,因为目前BTK发生耐药的比例相对较低,已经在市场上使用的药物可以继续使用较长时间,所以后续药物更需积极开拓其他适应症以获得理想的市场回报。

      而在国内在研的 BTK 抑制剂就有十多种,由于已经有三个 BTK 抑制剂的 B 细胞淋巴瘤适应症获批,后面的品种无法通过2期单臂试验获批,需要继续做3期临床,部分在研竞品可能会出于风险收益比不匹配而终止临床试验。

      不仅如此,价格因素对市场渗透率影响比较大,随着 BTK 抑制剂纳入医保,大幅降价后,市场渗透率将会大幅度提升。目前,伊布替尼和泽布替尼均已进入了国家医保,两者的协议有效期都是2021年3月1日至2022年12月31日。依布替尼的医保价格为189元(140mg/粒),每月的治疗费用约1万7~2万3;泽布替尼的医保价格为99元(80mg/粒),每月治疗费用约为1万3。

      但值得注意的是,伊布替尼的专利期到2026年,有业内人士对财经网表示,“尽管强生大概率会通过各种方式尽力延长伊布替尼的专利期,但在未来伊布替尼的仿制药上市后,会在很大程度上给同类BTK抑制剂带来很大压力。”

      直面挑战不可回避,攻守双方动态转换

      值得注意的是,由于伊布替尼的适应症较多,且治疗线数更靠前,此外伊布替尼上市时间更长先发优势明显,商业化团队成熟。由于 B 细胞淋巴瘤患者的生存期较长,新发患者仅占存量患者的 1/3,一旦使用了伊布替尼,未出现不耐受将会继续使用,同类BTK抑制剂很难在临床治疗上对已经使用伊布替尼的患者进行替代,潜在患者人群为每年的新发患者,从而延缓了市场替代速度。

      业内认为,如果想要撼动伊布替尼的“霸主地位”,需要具备显著更优的药物性质和治疗效果,快速探索更多的适应症,拥有实力雄厚的商业化团队才有可能实现。而要想证明“更优”,已经不能单纯拿出使用安慰剂作为对照的试验数据,“头对头”的正面挑战无法回避,伊布替尼自然成为近年来各家BTK抑制剂“挑战”的目标。

      头对头试验(Head to Head)是“非安慰剂对照”的试验,是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验,在两种已经确认有效的治疗方法之间进行比较。头对头试验不仅是观察有效与安全,更重要观察两组试验药物的“临床获益的大小”。一般要求试验组与对照组的均衡性、可比性更强,使研究目的所针对的问题能够在尽可能单纯的条件下进行比较。

      据宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛在相关文章中介绍,全球市场上,按照规则,对于一个尚无有效治疗药物的疾病,临床试验可以使用安慰剂作为对照,如果显示出有效性,就可以成为标准治疗方案。而一但有了标准的治疗方案,后续药物开展临床试验的对照组,就需要用标准治疗。尤其是已经有同类一代药物的情况下,新药需要在头对头的比较中,挑战成功,才能成为新的标准治疗方案。

      汪来指出,选择“头对头”更是一项费时烧钱且风险很高的挑战,是否选择“头对头”在国内和国外的考量是不同的。

      他谈到,目前在国内市场上,更重要的是考验商业化的能力,有没有足够强大的商业团队,是否能够全面快速的铺开推广,所以有的时候要拿到适应症,并不一定非得做头对头试验。而对于海外的市场,特别是在美国市场上,如果之前已经有一个药获批上市,之后再上市的同类新药,特别是相较而言上市晚了不少的,如果没有头对头的数据,是很难与之竞争的,“要想后来者居上,拿到头对头试验数据才能证明‘更优’。”

      “但是头对头研究又要面对几个问题”,汪来以此次头对头研究为例指出:一是风险很高,一旦失败,这个药物很可能会失去市场竞争力。伊布替尼是全球首个上市的BTK抑制剂且在临床上具有很好的有效性,要想挑战成功需要产品本身具备很强的实力;二来成本很高,要做头对头试验,就要买对方的药,仅仅是购买伊布替尼药物就非常“烧钱”,两项试验加起来有600多人,其中有300多患者需要服用伊布替尼,尤其是这类疾病中,患者用药可能长达3-4年,光是对照药物的费用就需要花费好几亿美金。

      曾有业内人士表示,泽布替尼最大的竞争对手就是伊布替尼,而百济神州在宣布新药上市时就宣布,正在进行泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症患者的ASPEN 3期临床试验;泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发/难治性(R/R)CLL或SLL患者的ALPINE 3期临床试验。

      ASPEN3期临床试验数据此前已经公布,虽然泽布替尼试验组获得更高的完全缓解与深度缓解率(VPGR+CR率),但未达到统计学显著,而实验数据显示,泽布替尼在安全性和耐受性上较伊布替尼有所改善。

      而日前公布的对比伊布替尼用于治疗复发/难治性(R/R)CLL或SLL患者的ALPINE 3期临床试验结果,则是泽布替尼在又一适应症领域发起的挑战。

      ALPINE研究的主要终点是总缓解率(ORR),经研究者评估,与伊布替尼相比,泽布替尼达到ORR优效性,差异具有统计意义。同时,该临床试验达到了安全性相关的预先设定次要终点,与伊布替尼相比,泽布替尼在患者中引起心房颤动或扑动事件的风险降低,差异具有统计意义。

      但是,独立评审委员会评估结果表明有更高的ORR(p值=0.0121),由于中期分析预设的严格双边统计边界p值要求<0.0099,未能达到统计意义。据汪来解释,“这只是中期分析,未来还将会有一个最终分析是在全部652个病人当中进行,而随着样本量扩大,统计学上成功的概率预计将更大”。该项试验目前正在进行中,计划中的最终分析预计在2022年进行,届时,预先设立的试验终点总缓解率(ORR)以及无进展生存期(PFS)将被包括在内。

      目前泽布替尼用于CLL/SLL的适应症尚未在美国获批,拿下该适应症对于百济神州来说极为重要,而头对头研究数据会让产品获得更大竞争力。

      汪来指出,在美国和欧洲超适应症用药的情况非常少,如果适应症没有获批或者没有NCCN指南推荐,患者是无法得到报销的,“所以最终拿到这个适应症是非常重要的”。而取得头对头试验的积极结果将会对临床适应症的获批产生很大帮助,他谈到,“如果以后该项适应症在美国获批上市,有了头对头研究数据支持,对于医生处方用药将会有很大帮助,我们就有可能在国际上和伊布替尼更好地竞争。”

      值得一提的是,在治疗既往接受过治疗的CLL领域,对比伊布替尼进行头对头研究的并非只有百济神州一家。

      1 月 25 日,阿斯利康宣布,其BTK 抑制剂阿卡替尼对比伊布替尼治疗既往接受过治疗的CLL成年患者的头对头3期临床显示出积极结果,达到了 PFS 主要终点。同时,该项临床同时也达到了安全性次要终点,与伊布替尼治疗的患者相比,接受阿卡替尼治疗的患者房颤发生率在统计学上显著降低。

      有业内人士对财经网指出,阿斯利康的该项试验是针对复发难治慢淋当中的一个特殊人群,即17-p或者11-q缺失的人群开展试验,而这项试的设计是以PFS为主要终点的非劣试验。

      而礼来也在去年底宣布展开针对复发性难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的Ⅲ期头对头临床比较研究,发起“一对三”挑战,选择头对头比较的BTK抑制剂分别为强生公司的依布替尼、阿斯利康的阿卡替尼及百济神州的泽布替尼。

      据财经网从业内人士处了解到,礼来的该款BTK抑制剂是可逆性的BTK抑制剂,能够克服一些不可逆BTK抑制剂出现的耐药性,但目前可逆性BTK抑制剂的长期有效性还有待更多的认证,判断是否能为病人带来长期有效的获益。业内人士指出,FDA或许会要求其进行亚组分析,分别对比“一对三”挑战的三款BTK抑制剂的疗效作出判断。

      值得玩味的是,正在开展对伊布替尼在多项适应症领域挑战的泽布替尼和阿卡替尼,也在此次礼来发起的挑战中成为成为了被挑战的一方。事实上,药物的临床研发在不断继续,挑战与被挑战正在动态转换和进行,临床医学始终期待更优药物的研发和出现。

      【作者:段静远】 (编辑:段静远)
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